De polygene risicoscore:
Artikel van Professor J.L. Vandenbossche
Over de meest voorkomende hart- en vaataandoeningen, degene die gekenmerkt worden doordat zich geleidelijk atherosclerose (of afzetting van vetten) vormt tegen de slagaderwanden, weten en begrijpen we steeds meer: sinds de tweede helft van de 20ste eeuw heeft men geleidelijk aan ontdekt dat deze aandoeningen zich ontwikkelen wanneer er sprake is van risicofactoren buiten de betrokkene. Die hebben hoofdzakelijk te maken met diens voeding en manier van leven. Zo zijn een te overvloedige, vet-, suiker- en zoutrijke voeding, weinig lichaamsbeweging en roken intussen geïdentificeerd als de belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van een infarct en een CVA.
Aangezien die factoren vermijdbaar zijn, althans in theorie, wekte het verbazing vast te stellen dat een niet te verwaarlozen aantal patiënten (tot 30%) zonder die risico’s toch de aandoening kregen en dat anderen, hoewel ze meerdere factoren tegelijk vertoonden, soms vele jaren buiten schot bleven. Men heeft ook ingezien dat er families waren waarbinnen de ziekte op jonge leeftijd meerdere leden met een verwantschapsband trof, terwijl andere families bijzondere bescherming leken te genieten. Men kon niet anders dan daaruit afleiden dat er nog iets anders meespeelde dan de vermelde risicofactoren, iets wat we vermoedelijk in onszelf dragen, gunstige of ongunstige intrinsieke factoren die de invloed van die externe risicofactoren kunnen moduleren .
Wetenschappelijk onderzoek blijft steeds nieuwe gegevens ontdekken. Aangezien de geneticatechnieken razendsnel evolueren is trouwens steeds meer informatie in relatief korte tijd en tegen een aanvaardbare prijs toegankelijk, waardoor die informatie geleidelijk bruikbaar is in de realiteit van het onderzoek en soms van de klinische praktijk. In onze genetische code (of genoom) zijn onze genen “genoteerd”, je kunt ze in zekere zin zien als woorden van een enorme tekst, woorden die overeenstemmen met gegevens, of anders gezegd: plannen voor de aanmaak van materialen waaruit ons organisme bestaat en die het doen functioneren. Het gaat meer bepaald om eiwitten of proteïnen, die bijzondere moleculen die welbepaalde driedimensionale vormen aannemen en dienst doen om moleculen in driedimensionale structuren te laten grijpen, zodat die moleculen onderling reageren en correct kunnen functioneren. De vorm van die eiwitten is dan ook essentieel voor hun goede werking. Een fout in een aminozuur – een van de onderdelen waaruit eiwitten bestaan – volstaat soms om de vorm compleet te veranderen. De fout in de keuze van het ene aminozuur in plaats van het andere wordt veroorzaakt door een variatie van soms maar één letter (een mutatie) in een van de woorden van onze genetische code.
Maar men heeft ontdekt dat er, zelfs wanneer de woorden correct geschreven zijn, elders in de tekst, in de buurt van de woorden, instructies staan die de kracht van het woord beïnvloeden – te vergelijken met onderlijnde tekst, vette druk of een kleinere tekengrootte. Een concreet voorbeeld zijn onze ogen. Iedereen wordt geboren met ogen die anatomisch heel sterk op elkaar lijken, maar de kleur ervan varieert van mens tot mens, met duizenden tinten, ook al hebben kinderen heel vaak ogen waarvan de kleur zeer goed gelijkt op die van hun ouders. Die individuele variatie komt doordat we in onze genetische code miljoenen varianten hebben op ongeveer 3 miljard letters, wat neerkomt op ongeveer één letter die van mens tot mens varieert om de 300 letters. Het aantal verschillende letters van ons alfabet is beperkt tot vier (A,T,G,C), maar die miljoenen varianten worden gecombineerd tot oneindig veel mogelijkheden. Dat verklaart waarom op een wereldbevolking van zowat 7 miljard mensen behalve eeneiige tweelingen geen enkel individu exact identiek is aan een ander. Sommige van die varianten bevinden zich in zones met instructies die de expressiekracht van genen beïnvloeden. Andere bevinden zich in zogeheten stille zones, die geen invloed lijken te hebben.
Door sequentiëring bij een groot aantal mensen met een cardiovasculaire aandoening heeft men opgemerkt dat van bepaalde letters varianten vaker voorkwamen, bijvoorbeeld de letter A op positie rs 1333046. Momenteel heeft men meer dan 400 ongunstige posities en lettertypes geïdentificeerd, in zeer uiteenlopende regio’s van het genoom. Iemand die de pech heeft een meerderheid van die ongunstige letters te hebben, zou dus een groter genetisch risico vertonen. Iemand die daarentegen voor dezelfde posities telkens de gunstige letter zou hebben (bijvoorbeeld de T op positie rs 1333046) zou dus een kleiner genetisch risico vertonen. Zo bestaan er families waar “ongunstige” varianten talrijker aanwezig zijn, en andere waar zich “gunstige” varianten concentreren, en dat verklaart die modulatie van het cardiovasculair risico ten overstaan van de wijzigbare factoren.
Het is tegenwoordig mogelijk voor ieder individu een score vast te leggen die overeenkomt met het aantal en het gewicht van de ongunstige varianten waarvan hij drager is. Dat noemt men de polygene risicoscore. Van die scores bestaan meerdere versies, afhankelijk van het aantal varianten en het type dat men bestudeert.
Drager zijn van een mutatie van een van de genen (monogene aandoening) van familiale hypercholesterolemie (5 mensen op 1000) geeft een risico dat vier keer zo groot is om een ischemische cardiovasculaire aandoening te krijgen; een ongunstig polygeen risico vertonen verdubbelt het cardiovasculair risico en komt bij 200 mensen op 1000 voor; een zeer ongunstige polygene score (risico x 5) wordt vastgesteld bij 20 mensen op 1000.
Deze score kan theoretisch op zeer jonge leeftijd bepaald worden, zodat men dan theoretisch in een vroeg stadium preventiestrategieën kan doorvoeren en de betrokken personen kan sensibiliseren. Theoretisch, omdat deze medische manieren van werken nog gevalideerd moeten worden voor ze klinische realiteit worden. Ze liggen aan de basis van een belangrijk debat over de mogelijkheden van “voorspellende” geneeskunde, gebaseerd op genetische risicoscores.
Laten we een recent gevalideerd voorbeeld geven. Van de algemene volwassen bevolking vertoont ongeveer 25% een LDL-gehalte tussen 130 en 160 mg/dl. Zo’n gehalte mag niet meteen worden gezien als reden voor een behandeling met geneesmiddelen bij mensen die geen andere risicofactoren vertonen. Maar patiënten met een ongunstige polygene score (zijnde 5% van de totale bevolking) moeten worden beschouwd alsof ze in werkelijkheid een zeer hoog LDL-gehalte hebben, iets van een 190 mg/dl, en dan zijn geneesmiddelen wel gerechtvaardigd.
Men heeft al een vermoeden van de invloed van het genetisch erfgoed op het cardiovasculair risico sinds de jaren 1950, op grond van studies met tweelingen. De invloed die steeds duidelijker wordt maakt zijn opwachting in de klinische realiteit door preventiemaatregelen mogelijk te maken op een steeds meer gepersonaliseerde manier en in een almaar vroeger stadium.
Deze intrinsieke factoren, die erfelijk overdraagbaar zijn, maken deel uit van ons genetisch erfgoed. Hierbij vermelden we dat nog recentere ontdekkingen aantonen dat interne factoren zich ook zouden situeren in ons bacteriële darmflora. Daarover gaat dit artikel echter niet, ook al is het bacteriële flora waarschijnlijk gedeeltelijk genetisch bepaald.
