LE SCORE DE RISQUE POLYGÉNIQUE
Article du Professeur J.L. Vandenbossche
Les maladies cardiovasculaires les plus fréquentes, celles qui se caractérisent par la formation progressive d’athéro-sclérose (ou dépôts de graisses) dans les parois des artères, sont de mieux en mieux connues et comprises : depuis la seconde partie du 20° siècle, on a progressivement découvert que ces maladies se développaient en présence de facteurs de risque extérieurs à la personne, liés principalement à son mode de vie et son alimentation. Ainsi, une alimentation trop abondante, trop riche en graisse et sucre, trop salée, un mode de vie trop sédentaire, et le tabagisme, ont été identifiés comme les facteurs de risque majeurs d’apparition d’infarctus et d’AVC.
Ces facteurs de risque étant, du moins en théorie, évitables, on a été étonné de constater qu’un nombre non négligeable de patients sans ces facteurs de risque développaient pourtant la maladie (jusqu’à 30%), et que d’autres, malgré qu’ils cumulaient plusieurs facteurs, restaient parfois de très longues années à l’abri. On s’est également rendu compte qu’ il y avait des familles chez qui la maladie frappait tôt dans la vie plusieurs personnes apparentées, et que par contre, certaines familles semblaient particulièrement protégées. On a dû en déduire qu’il y avait autre chose que ces facteurs de risque cités plus haut, que probablement nous avions en nous, des facteurs intrinsèques, bénéfiques, ou défavorables, qui pouvaient moduler l’influence de ces facteurs de risque externes.
La recherche scientifique ne cesse de découvrir des nouvelles données. Par ailleurs, les techniques de génétique évoluant à grande vitesse, on a accès à une information de plus en plus large en un temps et à un prix raisonnables, permettant de progressivement faire rentrer cette information dans la réalité de la recherche, et parfois dans la pratique clinique.
Dans notre code génétique (ou génome) sont inscrits nos gènes, qui sont un peu comme les mots d’un immense texte, mots qui correspondent à des informations, c’est à dire des plans de fabrication des matériaux qui constituent et qui font fonctionner notre organisme. En particulier il s’agit des protéines, ces molécules si particulières, qui prennent des formes tridimensionnelles très précises, et qui servent à l’emboîtement de molécules dans des structures tridimensionnelles, afin que ces molécules réagissent entre-elles et puissent fonctionner correctement. La forme de ces protéines est donc essentielle pour leur bon fonctionnement. Or, il suffit parfois d’une erreur d’un des constituants des protéines que sont les acides aminés pour que la forme soit totalement différente. L’erreur dans le choix d’un acide aminé plutôt qu’un autre vient d’ une variation parfois d’une seule lettre (une mutation), dans l’un des mots de notre code génétique.
Mais même lorsque les mots sont écrits correctement, il a été découvert qu’il y avait, dans le texte, à proximité des mots, des instructions qui influencent la force du mot, comme si par exemple le mot était écrit en gras, ou au contraire en petit caractère, ou souligné. Pour prendre un exemple concret, nous naissons tous avec deux yeux très similaires dans leur anatomie, mais leur couleur varie d’un individu à l’autre, avec des milliers de nuances, même si, très souvent, les enfants ont des yeux de couleurs très semblables à celles de leurs parents. Cette variation individuelle vient du fait que nous avons dans notre code génétique des millions de variants, sur environ 3 milliards de lettres, soit environ une lettre variant, d’ une personne à l’ autre, toutes les 300 lettres. Le nombre de lettres différentes de notre alphabet est limité à 4 lettres (A,T,G,C), mais ces millions de variants se combinent en une infinité de possibilités, expliquant qu’ à part les vrais jumeaux, aucun individu n’ est exactement semblable à aucun autre parmi les 7 milliards d’ êtres humains. Certains de ces variants se situent justement dans ces zones d’ instructions qui influencent la force d’ expression des gènes. D’ autres se situent dans des zones dites muettes, qui ne semblent pas avoir d’ influence.
En faisant du séquençage d’un grand nombre de personnes présentant une maladie cardio-vasculaire, on s’est rendu compte que certaines mêmes lettres variantes étaient plus fréquentes : par ex. la lettre A en position rs 1333046. On a actuellement identifié environ plus de 400 positions et type de lettres défavorables, dans des régions très diverses du génome.
Un individu qui par malchance, aurait une majorité de ces lettres défavorables serait donc à risque génétique majoré. Par contre, un individu qui, pour les mêmes positions, aurait chaque fois la lettre favorable (par ex le T en position rs 1333046) serait donc à risque génétique réduit. De même, il existe des familles où des variants « défavorables » sont plus présents, et d’autres où l’on concentre des variants «favorable», expliquant cette modulation du risque cardiovasculaire face aux facteurs modifiables.
Il est actuellement possible d’établir pour chaque individu, un score proportionnel au nombre et au poids des variants défavorables dont il est porteur, c’est ce qu’on appelle le score de risque polygénique. Plusieurs versions de ces scores existent selon le nombre et le type de variant étudié.
Alors qu’être porteur d’une mutation d’un des gènes (atteinte monogénique) de l’hypercholestérolémie familiale (5/1000 individus) confère un risque 4x plus élevé de développer une maladie cardio-vasculaire ischémique, posséder un risque polygénique défavorable multiplie par deux le risque cardiovaculaire, et survient chez 200/1000 individus; un score polygénique très défavorable (risque x 5) est observé dans 20/1000 individus.
Ce score peut théoriquement s’établir très tôt au cours de la vie, permettant alors théoriquement de mettre en place des stratégies précoces de prévention, et de sensibiliser les personnes concernées. Ces approches médicales doivent encore être validées pour devenir une réalité clinique, et ouvrent un débat important autour des possibilités de médecine « prédictive » , basée sur des scores de risque génétique.
A titre d’exemple récemment validé, dans la population générale adulte, environ 25% de la population présente un taux de LDL compris entre 130 et 160 mg/dl. Si ce taux peut être considéré comme ne justifiant pas d’emblée un traitement médicamenteux chez des personnes sans autres facteurs de risque, la présence d’un score polygénique défavorable (soit 5% de la population totale) doit faire considérer ces patients comme s’ ils avaient en réalité un LDL très élevé, de l’ordre de 190mg/dl, justifiant la prise médicamenteuse.
Déjà soupçonnée depuis les années 1950, sur base d’études de gémellité, l’influence du patrimoine génétique sur le risque cardiovasculaire est donc actuellement de mieux en mieux déterminé, entre progressivement dans la réalité clinique, et permet des mesures préventives plus personnalisées et plus précoces.
Ces facteurs intrinsèques, transmissibles par l’hérédité, sont inscrits dans notre patrimoine génétique. (Notons que des découvertes encore plus récentes montrent que des facteurs internes se situeraient aussi dans notre flore bactérienne intestinale. Mais ce dernier point n’est pas le sujet de cet article, même si notre flore bactérienne est probablement partiellement déterminée génétiquement.)
